Co je choroba Charcot-Marie-Tooth – CMT?
Choroba Charcot-Marie-Tooth je pojmenována po třech lékařích, kteří ji jako první popsali v roce 1886. Vedle mnoha různých pojmenování je dalším běžně používaným názvem hereditární motorická a senzorická neuropatie (HMSN). Tento termín odkazuje na dva základní rysy tohoto onemocnění, a to, že jde o dědičné onemocnění a postihuje motorické a senzorické periferní nervy. Název CMT choroba nebo HMSN neoznačuje jedinou chorobu, ale skupinu dědičných onemocnění, jejichž hlavními příznaky jsou slabost končetinového svalstva, která začíná zpravidla na dolních končetinách (později většinou postihuje i horních končetiny), atrofie svalstva a porucha citlivosti. Termín neuropatie odkazuje na skutečnost, že se jedná o postižení periferních nervů. CMT je také často označována jako peroneální svalová atrofie (PMA), neboť atrofií bývá zasaženo zejména bércové svalstvo. U pacienta s CMT chorobou je důležité přesně určit, o jakou formu CMT se jedná. Toho lze dosáhnout pečlivým klinickým vyšetřením, zkoumáním rodinné anamnézy, vyšetřením rychlosti nervového vedení a genetickou analýzou vzorku krve. Tento diagnostický postup také slouží k odlišení CMT od neuropatií, jejichž příčinou není genetická vada, což je zejména důležité pro osoby, které nemají příbuzné s tímto onemocněním.
Různé typy CMT
Periferní nervy si lze představit jako elektrické vedení: nervová vlákna jsou jako dráty obalené izolačním materiálem (myelinem), která spojují míchu a mozek (centrální nervový systém) se svaly a kůží (periferní nervovou soustavou) a v obou směrech zprostředkovávají vedení informací. Pokud je myelinový obal (myelinová pochva) poškozený, vedení nervových impulsů je pomalejší, než je obvyklé. Pokud jsou poškozena vlastní nervová vlákna (neboli tzv. axony), je rychlost vedení vzruchů normální, ale jejich intenzita je nižší. Tyto poruchy lze odhalit pomocí kondukční studie a jehlové elektromyografie (EMG). Na podkladě těchto vyšetření byly nejběžnější formy CMT choroby rozděleny do dvou základních skupin. U první skupiny onemocnění (CMT 1) dochází převážně k poškození myelinové pochvy, což způsobuje zpomalení vodivosti periferních nervů. Tato forma onemocnění je označována jako demyelinizační typ CMT. U druhé skupiny (CMT 2) jsou převážně poškozena nervová vlákna, proto se tato forma označuje jako tzv. axonální typ CMT. Přestože v posledním desetiletí došlo k výraznému pokroku v identifikaci genů zodpovědných za chorobu CMT, nejsou ještě známy všechny geny spojené s CMT. To znamená, že elektrofyziologické vyšetření stále zůstává jedním z prvních a zásadních kroků při určování diagnózy. Výjimkou je případ, kdy je z rodinné anamnézy patrné, že se jedná o autozomálně dominantní onemocnění (viz níže), kdy se u nejběžnější formy CMT (typ 1A) jako první provádí analýza DNA z krve pacienta. Přestože elektrofyziologická vyšetření obvykle umožňují jednoznačně rozlišit CMT 1 (postižení myelinu) od CMT 2 (postižení axonu), existují případy, kdy je u pacienta zjištěna kombinovaná porucha axonu i myelinu, a je obtížné stanovit přesný typ. V těchto případech se používá termín intermediární typ CMT. Až se v budoucnu podaří identifikovat všechny zodpovědné geny, bude možná i komplexnější klasifikace CMT choroby. Vzhledem k předpokladu, že se na vzniku onemocnění podílí velké množství genů, zůstane elektrofyziologické vyšetření pravděpodobně i nadále důležitým krokem v diagnostickém postupu. Těžké formy CMT s nástupem v raném dětství jsou v klinické praxi známy jako Dejerine Sottasův syndrom (DSD), někdy také označován jako HMSN typ III, a kongenitální hypomyelinizační neuropatie (CHN), nejtěžší a nejčasnější forma CMT s rychlou progresí. Dnes víme, že Dejerine Sottasův syndrom (DSD) je obvykle spojen s poruchou genů, která způsobuje CMT 1, a že ve většině případů je výsledkem nová mutace v genu, což vysvětluje, proč onemocněním nebývá postižen ani jeden z rodičů. Dědičnost DSD a CHN může být autozomálně dominantní i autozomálně recesivní. Existují také formy CMT, u kterých se vedle periferní neuropatie vyskytují i další poruchy jako porucha zraku, ztráta sluchu, ochrnutí hlasivek nebo porucha dýchání.
Jak se CMT projevuje?
První příznaky CMT se většinou objevují mezi 5. až 15. rokem věku, někdy se obtíže začínají projevovat až později, v některých případech dokonce až ve středním věku. Prvním příznakem jsou obvykle mírné obtíže při chůzi způsobené problémy se zvedáním nohou, což mohou jako první zaznamenat rodiče. Mnoho pacientů, zvláště s CMT typu 1, má už od útlého věku vysoce klenutá chodidla (pes cavus), která začínají být obzvláště nápadná v období dospívání. U některých pacientů svalová slabost postihuje i horní končetiny, obtíže se však obvykle objevují až po 20. roce věku. Pacienti mohou také zaznamenat poruchy citlivosti na chodidlech a rukou, které většinou nezpůsobují vážné komplikace, časté jsou studené nohy. Pokud je porucha čití závažná, což není časté, pacient se může poranit, aniž by o tom věděl, může se spálit o horký šálek, špatná obuv může způsobit otlaky a vředy na chodidlech. Bolest není společným znakem CMT, a pokud je přítomna, je sekundárním projevem postižení kloubů nebo svalů. U pacientů s CMT dochází k výraznému snížení až vyhasnutí reflexů (např. patelární reflex – automatické vymrštění nohy po úderu kladívkem do podkolenní jamky – běžně schází). U některých pacientů s CMT 1 je přidružen klidový třes rukou (tremor). Tato kombinace je někdy označována jako Roussy-Lévyho syndrom. Vyskytuje se také mírné zakřivení páteře (skolióza), mnohem závažnější bývá u pacientů s časným nástupem příznaků onemocnění. Typy CMT, které se v rodině přenáší z generace na generaci (viz dominantní dědičnost), obvykle pacienta neinvalidizují a po skončení období růstu nedochází k výrazné progresi. Lidé postižení CMT chorobou zpravidla neztrácí schopnost samostatné chůze, i když v pozdějším věku někteří mohou potřebovat hůl nebo jiné pomůcky usnadňující chůzi. Závažnost a projevy onemocnění se často výrazně liší i v rámci jedné rodiny a 10 – 20 % osob postižených CMT nevykazuje žádné symptomy, přestože u nich bylo onemocnění elektrofyziologickým vyšetřením prokázáno.
Jaká je dědičnost CMT?
Nejčastější formy CMT se dědí způsobem, který je označován jako autozomálně dominantní (AD). Tento typ dědičnosti je nejčastější u CMT 1 a CMT 2. Všichni vždy zdědíme dvě kopie každého genu, jednu od své matky a jednu od svého otce. V případě autozomálně dominantní dědičnosti má postižená osoba jeden abnormální gen a jeden normální gen. Je-li jeden z rodičů postižený, je u každého dítěte 50% pravděpodobnost, že zdědí vadný gen a s ním i postižení. Typ CMT choroby s autozomálně dominantní dědičností může postihnout obě pohlaví. Dědičnost CMT 1 a CMT 2 může v některých případech být i autozomálně recesivní (AR), což znamená, že potomek je onemocněním postižen, jen pokud zdědí dvě vadné kopie příslušného genu (na rozdíl od AD dědičnosti, kdy stačí jen jeden vadný gen). Oba rodiče tedy musí být „přenašeči“ vadného genu, aniž by sami měli jakékoli příznaky onemocnění. Pravděpodobnost, že dítě zdědí abnormální gen od obou rodičů a bude postižené, je 25 %. Pravděpodobnost, že zdědí dva normální geny a bude zdravé, je rovněž 25 %. 50% pravděpodobnost platí pak pro případ, kdy zdědí abnormální kopii genu jen od jednoho rodiče a bude přenašečem. Autozomálně recesivní typ onemocnění postihuje muže i ženy. V některých rodinách je CMT způsobena vadným genem na chromozomu X (jedná se o tzv. Xvázanou dědičnost), který je jedním z tzv. pohlavních chromozómů, které určují pohlaví dítěte (ženy jsou XX, muži XY). Onemocnění tedy mohou zdědit jen synové od svých matek, které jsou přenašečkami. Přenašečky bývají zpravidla asymptomatické (bez příznaků) nebo jen s velmi mírnými příznaky. Každý z jejich synů má 50% riziko, že bude mít CMT a u každé z dcer je 50% pravděpodobnost, že bude přenašečkou. Postižení muži nemohou předat chybný gen svým synům. Stanovení přesného typu CMT a vyšetření rodinných příslušníků je velmi důležité, neboť genetické poradenství závisí na typu CMT a způsobu dědičnosti. Vzhledem k tomu, že někteří postižení členové rodiny nemusí vykazovat žádné příznaky, bývá někdy nutné detailní vyšetření.
Co je příčinou CMT?
V posledních deseti letech došlo k významným pokrokům v identifikaci genů zodpovědných za CMT. Dosud bylo identifikováno 16 genů a nejméně 8 lokusů (umístění na chromozomu, kde se kauzální gen vyskytuje, ale nebyl ještě identifikován). Většina z identifikovaných genů je zodpovědná za CMT 1. Většina pacientů s demyelinizačním typem CMT má abnormální gen na chromozomu 17. Tento podtyp CMT je označován jako CMT 1A a je důsledkem abnormity proteinu nacházejícího se v myelinu, tzv. periferní myelinový protein 22 (PMP-22). Genetická abnormita tohoto genu nejčastěji spočívá v tom, že pacienti mají jednu kopii genu navíc (celkem 3 kopie), protože mají navíc kopii malého úseku chromozomu 17, který gen PMP-22 obsahuje. Ačkoli se tato genetická abnormita, známá jako duplikace chromozomu 17, obvykle dědí autozomálně dominantním způsobem, byla zjištěna i u několika osob, jejichž rodiče onemocnění nemají (jedná se tedy o novou mutaci). Výskyt jiné abnormity (mutace) genu PMP-22 je u pacientů s CMT 1A vzácný. Podtyp 1A mají přibližně tři čtvrtiny pacientů s CMT 1. Druhou nejčastější formou CMT 1 je CMT 1X, která je způsobena mutací genu (který kóduje protein connexin32) na X chromozómu. V posledních letech se tato forma CMT již běžně diagnostikuje, neboť lékaři více pronikli do X-vázané dědičnosti. Třetím, dobře rozpoznatelným podtypem CMT 1 s AD dědičností je CMT 1B, jehož příčinou je mutace genu P0 (myelin protein zero) na chromozomu 1. V nedávné době byly popsány mutace pěti genů, které způsobují autozomálně dominantní CMT 2. Na rozdíl od CMT 1, však nelze určit jeden gen, který by byl zodpovědný za většinu onemocnění typu CMT 2, proto je ještě nutné zkoumat, jak často budou mutace těchto pěti genů příčinou CMT 2. Zajímavé je, že mutace genu P0 (myelin proteinu zero), která obvykle způsobuje CMT 1B, může někdy vést i k CMT 2. Proč tomu tak je, zatím ještě není známo. Ohledně CMT 1 a CMT 2 s autozomálně recesivní dědičností (vyjma vzácných případů DSD a CHN) byly rozpoznány mutace sedmi genů. Většina z nich byla popsána teprve nedávno, a je potřeba sledovat, jak často budou mutace těchto genů zodpovědné za AR CMT 1 a AR CMT 2. Pro pacienty s CMT je důležité vědět, jaké geny lze v současné době testovat. Testy na duplikaci chromozomu 17, která způsobuje většinu případů CMT 1A, jsou běžně dostupné ve většině regionálních genetických laboratoří. Snadno lze také provést test na CMT 1X (connexin 32), mutace PMP-22 (CMT 1A) a P0 (CMT1B a CMT 2). Testování všech ostatních mutací genů zodpovědných za AD CMT 2, AR CMT 1 a AR CMT 2 zatím není běžně k dispozici, ale testování jednotlivých genů může být k dispozici v rámci výzkumu.
Obtíže a management CMT
V současné době zatím neexistuje léčba, která by dokázala odstranit nebo napravit genetický defekt zodpovědný za CMT, třebaže se této oblasti věnuje mnoho vědeckých pracovišť. Léčba, která je k dispozici, je zaměřena na zmírnění obtíží, zpomalení zhoršování hybnosti, prevenci rozvoje kontraktur a deformit. Jejím cílem je udržet a zlepšit kvalitu života pacientů. Druhou, preventivní součástí managementu CMT, je přesná genetická diagnostika a genetické poradenství. V této oblasti v posledních letech došlo k rychlému vývoji. Jedním z nejčastějších problémů, se kterými se pacienti s CMT potýkají, je vzhledem k vysoce klenutým nártům obstarávání vhodné, dobře padnoucí obuvi. Obuv musí poskytovat dostatečnou oporu pro oslabené svaly chodidel, aby se omezilo zatěžování přední části chodidla a paty. Úlevu poskytují i speciální ortopedické vložky. V některých případech, kdy je oslabení svalů dolních končetin větší, jsou užitečné dlahy nebo ortézy, které brání přepadávání chodidla při chůzi. Vzhledem k tomu, že se vyvíjejí stále nové typy, je vhodné konzultovat různé možnosti s fyzioterapeutem. Děti a dospívající s CMT by měli ideálně jednou ročně navštívit klinického neurologa nebo ortopeda, aby se včas zabránilo vývoji závažných problémů nohou. Vysokou klenbu chodidel lze řešit ortopedickou operační léčbou, jejímž cílem je buď chirurgická korekce klenby a souvisejících deformit prstů (kladívkové prsty) nebo zpevnění kostí na chodidlech. Po operačních zákrocích je velice důležité co nejvíce zkrátit dobu trávenou na lůžku, neboť příliš dlouhá doba bez pohybu často vede ke zhoršení chůze. Chirurgický zákrok obvykle není nutný u skoliózy, s výjimkou velmi závažných případů. Zvýšená péče o chodidla je nutná u osob se sníženou citlivostí chodidel. Zahrnuje pečlivé mytí a následné vysušení a pravidelnou kontrolu kůže, aby se včas zjistilo, zda nedochází ke tvoření malých vředů. Je důležité se vždy ujistit, zda uvnitř bot nejsou kamínky a nerovnosti, které by mohly poškodit kůži. Nedílnou součástí managementu CMT choroby je přesné genetické poradenství, které zahrnuje podrobné vyšetření, včetně krevních a elektrodiagnostických testů blízkého příbuzenstva. I přes značný pokrok v porozumění genetických příčin CMT zůstávají elektrofyziologická vyšetření u většiny pacientů prvním a klíčovým nástrojem v určení diagnózy. U dětí s CMT 1A se abnormita vodivosti nervových vláken vyskytuje už ve věku 5 let. Jakmile je u pacienta stanovena diagnóza, lze k určení diagnózy u ostatních postižených členů rodiny použít krevní testy. Pokud je člen rodiny s CMT bez příznaků nebo abnormalit vodivosti, je někdy potřeba provést genetický test, který prozradí, zda je pravděpodobné, že se onemocnění u testované osoby projeví později v průběhu života (tzv. prediktivní genetický test). Prediktivní genetický test se obvykle neprovádí u nepostižených dětí, preferuje se počkat až do jejich dospělosti, kdy budou moci sami rozhodnout, zda testování podstoupí. Vyhodnocení prediktivního genetického testu může být obtížné u vzácných příčin CMT, neboť chybí dostatek informací o tom, zda přítomnost vadného genu vždy znamená, že se u testované osoby onemocnění rozvine. Prediktivní testování je potřeba projednat a zvážit individuálně u každého pacienta. V některých rodinách je možné použít krevní testy pro prenatální diagnostiku, kdy se analyzuje malý vzorek placenty, který se odebírá kolem 10. týdne těhotenství. Páry, které tuto možnost zvažují, by se měly informovat v centru lékařské genetiky ještě před zahájením těhotenství.
Z anglického jazyka přeložila Jitka Kačírková
